Une étude aux rayons X explore le potentiel des médicaments contre l’hépatite C pour traiter le COVID-19 – ScienceDaily

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Des expériences menées par des chercheurs du laboratoire national d’Oak Ridge du département de l’énergie ont déterminé que plusieurs médicaments contre l’hépatite C peuvent inhiber la protéase principale du SRAS-CoV-2, une enzyme protéique cruciale qui permet au nouveau coronavirus de se reproduire.

Inhiber ou bloquer le fonctionnement de cette protéase est essentiel pour empêcher le virus de se propager chez les patients atteints de COVID-19. L’étude, publiée dans la revue Structure, fait partie des efforts visant à développer rapidement des traitements pharmaceutiques contre le COVID-19 en réutilisant des médicaments existants connus pour traiter efficacement d’autres maladies virales.

“Actuellement, il n’y a aucun inhibiteur approuvé par la Food and Drug Administration qui cible la protéase principale du SRAS-CoV-2”, a déclaré l’auteur principal de l’ORNL, Daniel Kneller. “Ce que nous avons découvert, c’est que les médicaments contre l’hépatite C se lient à la protéase du coronavirus et l’inhibent. C’est une première étape importante pour déterminer si ces médicaments doivent être considérés comme des candidats potentiels pour le traitement du COVID-19.”

Le coronavirus SRAS-CoV-2 se propage en exprimant de longues chaînes de polyprotéines qui doivent être coupées par la protéase principale pour devenir des protéines fonctionnelles, faisant de la protéase une cible médicamenteuse importante pour les chercheurs et les développeurs de médicaments.

Dans l’étude, l’équipe a examiné plusieurs molécules médicamenteuses bien connues pour des efforts potentiels de réutilisation, notamment la leupeptine, un inhibiteur de protéase d’origine naturelle, et trois inhibiteurs de protéase de l’hépatite C approuvés par la FDA: le télaprévir, le narlaprévir et le bocéprévir.

L’équipe a effectué des mesures aux rayons X à température ambiante pour construire une carte tridimensionnelle qui a révélé comment les atomes étaient disposés et où les liaisons chimiques se sont formées entre la protéase et les molécules inhibitrices du médicament.

Les expériences ont donné des résultats prometteurs pour certains médicaments contre l’hépatite C dans leur capacité à se lier et à inhiber la protéase principale du SRAS-CoV-2 – en particulier le bocéprévir et le narlaprévir. La leupeptine a présenté une faible affinité de liaison et a été exclue comme candidat viable.

Pour mieux comprendre dans quelle mesure ou à quel point les inhibiteurs se lient à la protéase, ils ont utilisé une cinétique enzymatique in vitro, une technique qui permet aux chercheurs d’étudier la protéase et l’inhibiteur dans un tube à essai pour mesurer l’affinité de liaison de l’inhibiteur, ou sa compatibilité, avec le protéase. Plus l’affinité de liaison est élevée, plus l’inhibiteur est efficace pour bloquer le fonctionnement de la protéase.

“Ce que nous faisons, c’est jeter les bases moléculaires de ces inhibiteurs potentiels de réutilisation de médicaments en révélant leur mode d’action”, a déclaré Andrey Kovalevsky, auteur correspondant de l’ORNL. «Nous montrons au niveau moléculaire comment ils se lient, où ils se lient et ce qu’ils font à la forme de l’enzyme. Et, avec la cinétique in vitro, nous savons aussi à quel point ils se lient. Chaque information nous rapproche un peu plus. pour savoir comment arrêter le virus. “

L’étude met également en lumière un comportement particulier de la capacité de la protéase à changer ou à adapter sa forme en fonction de la taille et de la structure de la molécule inhibitrice à laquelle elle se lie. Les poches à l’intérieur de la protéase où une molécule médicamenteuse se fixerait sont hautement malléables ou flexibles et peuvent soit s’ouvrir soit se fermer dans une certaine mesure en fonction de la taille des molécules médicamenteuses.

Avant la publication de l’article, les chercheurs ont rendu leurs données publiques pour informer et aider les communautés scientifiques et médicales. Des recherches supplémentaires, y compris des essais cliniques, sont nécessaires pour valider l’efficacité et l’innocuité des médicaments en tant que traitement COVID-19.

“La recherche suggère que les inhibiteurs de l’hépatite C méritent d’être considérés comme des candidats potentiels de réutilisation. La publication immédiate de nos données permet à la communauté scientifique de commencer à examiner les interactions entre ces inhibiteurs et la protéase”, a déclaré l’auteur correspondant de l’ORNL, Leighton Coates. “Vous ne pouvez pas concevoir un médicament sans savoir comment il fonctionne au niveau moléculaire, et les données que nous fournissons sont exactement ce dont les développeurs ont besoin pour concevoir des médicaments plus forts et plus étroitement liés pour des traitements plus efficaces.”

Les mesures aux rayons X et la synthèse des échantillons de protéase utilisés dans les expériences ont été effectuées avec le soutien du Centre de biologie structurale et moléculaire en utilisant des installations situées à la source de neutrons de spallation.

L’équipe de recherche prévoit de mener des expériences de diffusion de neutrons pour localiser les positions des atomes d’hydrogène et le réseau de liaisons chimiques entre la protéase et les molécules inhibitrices.

Les co-auteurs de l’article comprennent également Stephanie Galanie, Gwyndalyn Phillips et Hugh M. O’Neill.

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