Un régime riche en graisses permet aux cellules cancéreuses de surpasser les cellules immunitaires pour le carburant – ScienceDaily

0
8


L’obésité a été liée à un risque accru de plus d’une douzaine de types différents de cancer, ainsi qu’à un pronostic et une survie plus mauvais. Au fil des ans, les scientifiques ont identifié des processus liés à l’obésité qui stimulent la croissance tumorale, tels que les changements métaboliques et l’inflammation chronique, mais une compréhension détaillée de l’interaction entre l’obésité et le cancer est restée insaisissable.

Maintenant, dans une étude sur des souris, les chercheurs de la Harvard Medical School ont découvert une nouvelle pièce de ce puzzle, avec des implications surprenantes pour l’immunothérapie du cancer: l’obésité permet aux cellules cancéreuses de surpasser les cellules immunitaires tueuses de tumeurs dans une bataille pour le carburant.

Reporting dans Cellule le 9 décembre, l’équipe de recherche montre qu’un régime riche en graisses réduit le nombre et l’activité antitumorale des cellules T CD8 +, un type critique de cellule immunitaire, à l’intérieur des tumeurs. Cela se produit parce que les cellules cancéreuses reprogramment leur métabolisme en réponse à une disponibilité accrue de graisse pour mieux engloutir les molécules de graisse riches en énergie, privant les cellules T de carburant et accélérant la croissance tumorale.

“Mettre la même tumeur dans des contextes obèses et non obèses révèle que les cellules cancéreuses recâblent leur métabolisme en réponse à un régime riche en graisses”, a déclaré Marcia Haigis, professeur de biologie cellulaire à l’Institut Blavatnik du HMS et co-auteur principal de l’étude. “Cette découverte suggère qu’une thérapie qui pourrait potentiellement fonctionner dans un contexte pourrait ne pas être aussi efficace dans un autre, ce qui doit être mieux compris étant donné l’épidémie d’obésité dans notre société.”

L’équipe a découvert que le blocage de cette reprogrammation métabolique liée aux graisses réduisait considérablement le volume de la tumeur chez les souris soumises à un régime riche en graisses. Parce que les cellules T CD8 + sont la principale arme utilisée par les immunothérapies qui activent le système immunitaire contre le cancer, les résultats de l’étude suggèrent de nouvelles stratégies pour améliorer ces thérapies.

«Les immunothérapies anticancéreuses ont un impact énorme sur la vie des patients, mais elles ne profitent pas à tout le monde», a déclaré Arlene Sharpe, co-auteur principal, professeur de pathologie comparée HMS George Fabyan et directeur du département d’immunologie de l’Institut Blavatnik.

“Nous savons maintenant qu’il existe un bras de fer métabolique entre les cellules T et les cellules tumorales qui change avec l’obésité”, a déclaré Sharpe. “Notre étude fournit une feuille de route pour explorer cette interaction, ce qui peut nous aider à commencer à penser aux immunothérapies anticancéreuses et aux thérapies combinées de manière nouvelle.”

Haigis, Sharpe et ses collègues ont étudié les effets de l’obésité sur des modèles murins de différents types de cancer, notamment colorectal, mammaire, mélanome et pulmonaire. Dirigée par les co-auteurs de l’étude Alison Ringel et Jefte Drijvers, l’équipe a donné aux souris des régimes normaux ou riches en graisses, ce dernier entraînant une augmentation du poids corporel et d’autres changements liés à l’obésité. Ils ont ensuite examiné différents types de cellules et molécules à l’intérieur et autour des tumeurs, appelées ensemble microenvironnement tumoral.

Paradoxe gras

Les chercheurs ont découvert que les tumeurs se développaient beaucoup plus rapidement chez les animaux soumis à un régime riche en graisses par rapport à ceux suivant un régime normal. Mais cela ne s’est produit que dans les types de cancer qui sont immunogènes, qui peuvent contenir un nombre élevé de cellules immunitaires; sont plus facilement reconnus par le système immunitaire; et sont plus susceptibles de provoquer une réponse immunitaire.

Des expériences ont révélé que les différences de croissance tumorale liées au régime alimentaire dépendaient spécifiquement de l’activité des cellules T CD8 +, des cellules immunitaires qui peuvent cibler et tuer les cellules cancéreuses. Le régime alimentaire n’affectait pas le taux de croissance tumorale si les lymphocytes T CD8 + étaient éliminés expérimentalement chez la souris.

De manière frappante, les régimes riches en graisses ont réduit la présence de cellules T CD8 + dans le microenvironnement tumoral, mais pas ailleurs dans le corps. Ceux qui restaient dans la tumeur étaient moins robustes – ils se divisaient plus lentement et avaient des marqueurs d’activité diminuée. Mais lorsque ces cellules ont été isolées et cultivées dans un laboratoire, elles avaient une activité normale, ce qui suggère que quelque chose dans la tumeur a altéré la fonction de ces cellules.

L’équipe a également rencontré un paradoxe apparent. Chez les animaux obèses, le microenvironnement de la tumeur était dépourvu d’acides gras libres clés, une source majeure de carburant cellulaire, même si le reste du corps était enrichi en graisses, comme prévu dans l’obésité.

Ces indices ont poussé les chercheurs à élaborer un atlas complet des profils métaboliques de différents types de cellules dans les tumeurs dans des conditions normales et riches en graisses.

Les analyses ont révélé que les cellules cancéreuses se sont adaptées en réponse aux changements de disponibilité des graisses. Dans le cadre d’un régime riche en graisses, les cellules cancéreuses ont pu reprogrammer leur métabolisme pour augmenter l’absorption et l’utilisation des graisses, contrairement aux cellules T CD8 +. Cela a finalement épuisé le microenvironnement tumoral de certains acides gras, laissant les cellules T affamées de ce carburant essentiel.

«L’épuisement paradoxal des acides gras a été l’un des résultats les plus surprenants de cette étude. Il nous a vraiment époustouflés et il a servi de tremplin pour nos analyses», a déclaré Ringel, stagiaire postdoctoral au laboratoire Haigis. “L’obésité et le métabolisme du corps entier peuvent changer la façon dont les différentes cellules des tumeurs utilisent le carburant était une découverte passionnante, et notre atlas métabolique nous permet maintenant de disséquer et de mieux comprendre ces processus.”

Chaud et froid

Grâce à plusieurs approches différentes, y compris des analyses d’expression génique unicellulaire, des enquêtes protéiques à grande échelle et une imagerie haute résolution, l’équipe a identifié de nombreux changements liés au régime alimentaire dans les voies métaboliques des cellules cancéreuses et immunitaires dans le microenvironnement tumoral.

La PHD3 est particulièrement intéressante, une protéine qui, dans les cellules normales, agit comme un frein sur le métabolisme excessif des graisses. Les cellules cancéreuses dans un environnement obèse avaient une expression significativement plus faible de PHD3 que dans un environnement normal. Lorsque les chercheurs ont forcé les cellules tumorales à surexprimer le PHD, ils ont constaté que cela diminuait la capacité d’une tumeur à absorber les graisses chez les souris obèses. Il a également rétabli la disponibilité des acides gras libres clés dans le microenvironnement tumoral.

L’augmentation de l’expression de PHD3 a largement inversé les effets négatifs d’un régime riche en graisses sur la fonction des cellules immunitaires dans les tumeurs. Les tumeurs à PHD3 élevé ont augmenté plus lentement chez les souris obèses par rapport aux tumeurs à PHD3 faible. C’était un résultat direct de l’augmentation de l’activité des lymphocytes T CD8 +. Chez les souris obèses dépourvues de cellules T CD8 +, la croissance tumorale n’a pas été affectée par les différences d’expression de PHD3.

L’équipe a également analysé les bases de données de tumeurs humaines et a découvert qu’une faible expression de PHD3 était associée à des tumeurs immunologiquement «froides», définies par un nombre réduit de cellules immunitaires. Cette association suggère que le métabolisme des graisses tumorales joue un rôle dans la maladie humaine et que l’obésité réduit l’immunité antitumorale dans plusieurs types de cancer, ont déclaré les auteurs.

«Les cellules T CD8 + sont au centre de nombreuses thérapies de précision prometteuses contre le cancer, y compris les vaccins et les thérapies cellulaires telles que CAR-T», a déclaré Sharpe. «Ces approches ont besoin que les cellules T aient suffisamment d’énergie pour tuer les cellules cancéreuses, mais en même temps, nous ne voulons pas que les tumeurs aient du carburant pour se développer. Nous avons maintenant des données incroyablement complètes pour étudier cette dynamique et déterminer les mécanismes qui empêchent les cellules T de se développer. fonctionnant comme ils le devraient. “

Plus généralement, les résultats servent de base aux efforts visant à mieux comprendre comment l’obésité affecte le cancer et l’impact du métabolisme des patients sur les résultats thérapeutiques, ont déclaré les auteurs. Bien qu’il soit trop tôt pour dire si PHD3 est la meilleure cible thérapeutique, les résultats ouvrent la porte à de nouvelles stratégies pour combattre le cancer grâce à ses vulnérabilités métaboliques, ont-ils déclaré.

«Nous sommes intéressés à identifier les voies que nous pourrions utiliser comme cibles potentielles pour empêcher la croissance du cancer et pour augmenter la fonction immunitaire antitumorale», a déclaré Haigis. “Notre étude fournit un atlas métabolique à haute résolution à exploiter pour obtenir des informations sur l’obésité, l’immunité tumorale, la diaphonie et la compétition entre les cellules immunitaires et tumorales. Il existe probablement de nombreux autres types de cellules impliqués et de nombreuses autres voies à explorer.”

Les autres auteurs de l’étude incluent Gregory Baker, Alessia Catozzi, Juan García-Cañaveras, Brandon Gassaway, Brian Miller, Vikram Juneja, Thao Nguyen, Shakchhi Joshi, Cong-Hui Yao, Haejin Yoon, Peter Sage, Martin LaFleur, Justin Trombley, Connor Jacobson, Zoltan Maliga, Steven Gygi, Peter Sorger et Joshua Rabinowitz.

Cette étude a été soutenue par l’Institut national du cancer et l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales des National Institutes of Health (subventions U54-CA225088, R01CA213062, R01DK103295, P01AI56299, 5F31CA224601 et T32CA207021), le Ludwig Center de Harvard Medical School, le Centre Evergrande pour les maladies immunologiques, la Fondation Glenn pour la recherche médicale et l’American Cancer Society.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here