Un gène humain placé dans des mouches des fruits révèle des détails sur un trouble du développement humain – ScienceDaily

0
5


Le syndrome de Meier-Gorlin, ou MGS, est un trouble génétique rare du développement qui provoque le nanisme, de petites oreilles, un petit cerveau, une patella manquante et d’autres anomalies squelettiques. Dans les cas graves, le MGS entraîne des fausses couches et des mortinaissances.

Igor Chesnokov, Ph.D., et ses collègues de l’Université d’Alabama à Birmingham étudient ce trouble autosomique récessif d’une manière inhabituelle – en plaçant des gènes humains mutants dans des mouches des fruits. Plus précisément, ils examinent l’un des gènes impliqués dans le MGS appelé Orc6.

Dans une étude publiée dans La génétique, présenté comme un article mis en évidence, ils ont utilisé ce modèle animal pour sonder la fonction d’une mutation humaine Orc6 – une substitution de la Lysine 23 à l’acide glutamique (K23E) – qui a été signalée pour la première fois en 2017. Chez les personnes atteintes de MGS, la mutation K23E provoque un trouble du développement observable similaire à une mutation Orc6 que l’équipe de Chesnokov a précédemment étudiée, la substitution de la Tyrosine 225 à la sérine (Y225S).

Ces deux mutations sont intéressantes à comparer, car la position 23 est proche du front, ou du domaine N-terminal, de la longue chaîne d’acides aminés connectés qui se replie pour former la protéine Orc6. La position 225 est proche de l’extrémité, ou du domaine C-terminal, du brin de protéine Orc6.

Orc6 fait partie du complexe de reconnaissance d’origine, ou ORC. Ce complexe de protéines est vital pour initier la réplication de l’ADN dans une cellule, qu’il s’agisse de levure, de mouche des fruits, d’humain ou de tout autre organisme eucaryote. Sans division de l’ADN, une cellule ne peut pas se diviser et un organisme ne peut pas se développer. Une mauvaise division ralentira la croissance, comme on le voit dans MGS.

Dans des recherches antérieures sur la mutation Y225S, publiées dans l’American Journal of Medical Genetics, les chercheurs de l’UAB ont découvert que le domaine C-terminal d’Orc6 est important pour les interactions protéine-protéine pour aider à construire le complexe ORC. Dans l’étude actuelle, Chesnokov et ses collègues ont maintenant découvert que la mutation K23E dans le domaine N-terminal d’Orc6 perturbe la capacité de la protéine à se lier à l’ADN. Cette liaison spécifique est une étape vitale dans la fonction ORC.

Ainsi, bien que les deux mutations aient des mécanismes moléculaires sous-jacents différents, elles provoquent toutes deux une formation de complexe pré-réplicatif déficiente et une réplication réduite de l’ADN, et elles produisent un phénotype similaire chez les patients atteints de MGS.

L’une des clés de cette recherche a été la création de gènes Orc6 chimériques qui font partie du gène humain et du gène de la mouche des fruits. Voici pourquoi cela était nécessaire. L’introduction d’un gène Orc6 humain dans les mouches des fruits ne parvient pas à empêcher l’effet mortel d’une suppression d’Orc6 chez les mouches des fruits; en d’autres termes, l’Orc6 humain intact ne peut pas remplacer la fonction de la mouche des fruits Orc6, en raison de la différence dans les interactions Orc6 avec le noyau ORC dans les deux organismes.

Cependant, lorsque les chercheurs de l’UAB ont fabriqué un Orc6 hybride qui était humain dans le domaine N-terminal et une mouche des fruits dans le domaine C-terminal, l’hybride a pu complètement sauver les mouches des fruits, et elles sont devenues des adultes qui ne se distinguaient pas des fruits. vole avec Orc6 de type sauvage. Cet hybride Orc6 pourrait ensuite être utilisé pour tester la mutation K23E chez les mouches des fruits et étudier son mécanisme moléculaire.

“Cette approche hybride”, a déclaré Chesnokov, “permet l’étude des fonctions des protéines humaines dans un système animal, et elle a révélé l’importance des domaines évolutifs conservés et variables de la protéine Orc6. Nous pensons que cette approche hybride ouvre non seulement une large voie d’étudier de nouvelles mutations Orc6 à des fins médicales et scientifiques générales, mais pourrait également être utile dans d’autres modèles humanisés. “

En résumé, dit Chesnokov, professeur au département de biochimie et de génétique moléculaire de l’UAB, ce modèle de mouche humanisé a l’avantage unique de pouvoir tester de manière différentielle les protéines Orc6 mouche, humaine et chimérique pour révéler les caractéristiques conservées et divergentes de la protéine et sa fonction dans les cellules des organismes métazoaires.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here