Le vaccin anticancéreux à base de biomatériaux combine la chimiothérapie et l’immunothérapie pour traiter le cancer du sein triple négatif chez la souris – ScienceDaily

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Les patients atteints de cancer ont aujourd’hui plusieurs options de traitement à leur disposition, mais chacune a ses inconvénients. La chimiothérapie tue les cellules cancéreuses qui se divisent rapidement, mais elle endommage également les cellules saines du corps et n’empêche souvent pas efficacement les métastases tumorales ou la récidive de la maladie. Les immunothérapies évitent ces problèmes en agissant sur le système immunitaire d’un patient pour générer une réponse anticancéreuse soutenue, mais ont souvent du mal à accéder aux tumeurs en raison de l’environnement local immunosuppresseur que les tumeurs créent.

Désormais, une nouvelle approche, le meilleur des deux mondes, intègre le pouvoir destructeur de cancer de la chimiothérapie et l’efficacité à long terme de l’immunothérapie dans un vaccin anticancéreux à base de biomatériau qui peut être injecté à côté d’un site tumoral. Lorsque des souris atteintes d’un cancer du sein agressif triple négatif (TNBC) ont reçu le vaccin, 100% d’entre elles ont survécu à une injection ultérieure de cellules cancéreuses sans rechute. Cette recherche est rapportée dans Communications de la nature.

«Le cancer du sein triple négatif ne stimule pas de fortes réponses du système immunitaire et les immunothérapies existantes n’ont pas réussi à le traiter. Dans notre système, l’immunothérapie attire de nombreuses cellules immunitaires vers la tumeur tandis que la chimiothérapie produit un grand nombre de fragments de cellules cancéreuses mortes. que les cellules immunitaires peuvent capter et utiliser pour générer une réponse efficace spécifique à la tumeur », ont déclaré le co-premier auteur Hua Wang, Ph.D., ancien post-doctorant et chercheur en développement technologique au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard et John A Paulson School for Engineering and Applied Sciences (SEAS), qui est maintenant professeur adjoint au Département de science et génie des matériaux de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign.

Des vaccins personnalisés sans attente

Développé pour la première fois en 2009, le vaccin anticancéreux injectable s’est révélé très prometteur dans le traitement de plusieurs types de cancer chez la souris et a été exploré dans des essais cliniques pour le traitement du mélanome au Dana Farber Cancer Institute. Dans la formulation originale du vaccin, des molécules trouvées dans les cellules cancéreuses appelées antigènes associés aux tumeurs (TAA) ont été incorporées avec des adjuvants à l’intérieur de l’échafaudage de la taille de l’aspirine afin que les cellules dendritiques arrivantes puissent les reconnaître comme «étrangères» et monter une réponse immunitaire ciblée contre la tumeur. Ces TAA peuvent être isolés à partir de tumeurs récoltées ou identifiés par séquençage du génome de cellules cancéreuses et fabriqués ultérieurement, mais ces deux processus pour créer des vaccins anticancéreux personnalisés peuvent être longs, fastidieux et coûteux.

“L’un des facteurs limitants critiques dans le développement de vaccins anticancéreux est la sélection des TAA, car actuellement nous ne disposons que d’une très petite bibliothèque d’antigènes connus pour quelques lignées cellulaires tumorales spécifiques, et il est difficile de prédire qui peut créer un système immunitaire efficace. », a déclaré le co-premier auteur Alex Najibi, un étudiant diplômé dans le laboratoire du membre du corps professoral de Wyss, David Mooney. «L’implantation de médicaments de chimiothérapie à l’intérieur de l’échafaudage du vaccin crée une explosion de mort des cellules cancéreuses qui libère les TAA directement de la tumeur aux cellules dendritiques, en contournant le processus long et coûteux de développement d’antigènes.

Wang, Najibi et leurs collègues ont entrepris d’appliquer cette nouvelle tactique de vaccin contre le cancer au TNBC, une maladie dans laquelle les tumeurs suppriment agressivement l’activité immunitaire dans leur région locale, limitant l’efficacité de l’immunothérapie. L’équipe a d’abord chargé son échafaudage d’hydrogel d’alginate avec une molécule de protéine appelée facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Le GM-CSF stimule le développement et la concentration de cellules dendritiques, qui absorbent les antigènes des tumeurs et autres envahisseurs et les présentent aux cellules T dans les ganglions lymphatiques et la rate pour initier une réponse immunitaire. Ils ont également ajouté le médicament de chimiothérapie doxorubicine (Dox) attaché à un peptide appelé iRGD. iRGD est connu pour pénétrer les tumeurs et aide à cibler le Dox vers les tumeurs lors de sa libération.

Lorsque des souris atteintes de tumeurs TNBC ont été injectées avec le nouveau vaccin, celles qui ont reçu un échafaudage chargé de GM-CSF et du conjugué Dox-iRGD ont montré une pénétration significativement meilleure du médicament dans les tumeurs, une mortalité accrue des cellules cancéreuses et moins de tumeurs métastatiques dans les poumons. que ceux qui ont reçu des gels contenant du Dox conjugué à une molécule peptidique brouillée, du Dox non modifié, ou qui n’ont pas été traités. L’analyse des échafaudages a montré qu’ils avaient accumulé un grand nombre de cellules dendritiques, indiquant que les composants d’immunothérapie et de chimiothérapie du vaccin étaient actifs.

Encouragée par ces résultats, l’équipe a ensuite expérimenté l’ajout d’un troisième composant au vaccin appelé CpG, une séquence d’ADN bactérien synthétique connue pour améliorer les réponses immunitaires. Les souris qui ont reçu des vaccins avec cet ajout ont présenté une croissance tumorale significativement plus lente et des temps de survie plus longs que les souris qui ont reçu des vaccins sans elle. Pour évaluer la force et la spécificité de la réponse immunitaire générée par ce vaccin en trois parties, les chercheurs ont extrait et analysé les cellules des ganglions lymphatiques et de la rate des animaux. De manière frappante, 14% des cellules T prélevées sur les ganglions lymphatiques ont réagi contre les cellules tumorales, indiquant qu’elles avaient été «entraînées» par les cellules dendritiques pour cibler le cancer, contre seulement 5,3% des souris ayant reçu le vaccin en deux parties et 2,4% des cellules T provenant de souris non traitées. De plus, l’administration d’une dose «de rappel» du vaccin 12 jours après l’injection a encore augmenté leur temps de survie.

Action localisée, protection à long terme

Bien que ces résultats aient révélé l’effet du vaccin sur l’activation du système immunitaire, l’équipe souhaitait également comprendre comment il affectait le microenvironnement tumoral local. L’analyse des vaccins et de leurs tumeurs voisines a révélé que les cellules des tumeurs traitées avec des gels contenant du GM-CSF, du Dox-iRGD et du CpG avaient une quantité accrue de protéine calréticuline sur leurs surfaces, ce qui est un indicateur de la mort cellulaire. Les souris qui ont reçu le vaccin en trois parties ont également présenté un nombre plus élevé de macrophages pro-inflammatoires: des globules blancs qui sont associés à une activité anticancéreuse améliorée et à une survie plus longue.

Les chercheurs ont également découvert que leur traitement provoquait une augmentation de l’expression de la protéine de surface cellulaire PD-L1 sur les cellules tumorales, qui est utilisée par le cancer pour échapper à la détection immunitaire. Ils avaient l’intuition que la co-administration d’un traitement anti-PD-1 inhibiteur de point de contrôle qui bloque cette évasion immunitaire avec leur vaccin augmenterait son efficacité. Ils ont implanté le vaccin en trois parties chez des souris, puis ont injecté séparément l’anti-PD-1. Les souris traitées avec la combinaison de vaccin gel et d’anti-PD-1 ont montré une taille et un nombre de tumeurs significativement réduits, et ont survécu pendant une médiane de 40 jours contre 27 jours pour les souris non traitées et 28 jours pour les souris qui ont reçu l’anti-PD-1 seul. . Cette synergie a suggéré que le vaccin pourrait être mieux utilisé en combinaison avec des thérapies par inhibiteurs de point de contrôle.

Pour imiter la façon dont le vaccin anticancéreux pourrait être administré à des patients humains, l’équipe a testé sa capacité à prévenir la récidive du cancer après l’ablation d’une tumeur primaire. Ils ont excisé chirurgicalement les tumeurs TNBC de souris, puis ont injecté soit leur vaccin hydrogel en trois parties, soit un vaccin liquide contenant tous les composants dans une suspension près du site tumoral d’origine. Les deux groupes traités avaient une récidive tumorale significativement plus faible, mais le vaccin en gel a produit une croissance tumorale significativement plus lente et une survie améliorée. Les souris ont ensuite été soumises à une nouvelle provocation avec une injection de cellules cancéreuses et, de manière frappante, 100% des souris qui avaient reçu le vaccin sur gel ont survécu sans métastase, tandis que toutes les souris non traitées ont succombé à la maladie.

“La capacité de ce vaccin à provoquer des réponses immunitaires puissantes sans nécessiter l’identification d’antigènes spécifiques au patient est un avantage majeur, tout comme la capacité de l’administration locale de chimiothérapie à contourner les effets secondaires graves de la chimiothérapie systémique, le seul traitement actuellement disponible pour le maladie », a déclaré l’auteur correspondant Mooney, Ph.D., qui dirige la plate-forme Immuno-Matériaux à l’Institut Wyss et est également le professeur de la famille Robert P. Pinkas de bio-ingénierie à SEAS. “Non seulement ce vaccin active les cellules dendritiques avec des TAA spécifiques à la tumeur in situ, mais il remodèle également le microenvironnement tumoral pour permettre au système immunitaire un meilleur accès à la tumeur et crée une mémoire immunitaire qui empêche d’autres récidives.”

L’équipe continue d’explorer la combinaison de la chimiothérapie avec des vaccins anticancéreux et espère améliorer leur efficacité antitumorale pour d’autres modèles de tumeurs difficiles à traiter. L’équipe espère que les futures études visant à mieux comprendre et optimiser le système lui permettront de passer aux essais précliniques et, à terme, aux patients humains.

«La dernière version de l’équipe de leur vaccin contre le cancer est une nouvelle thérapie anticancéreuse multifonctionnelle qui offre un nouvel espoir pour le traitement d’un large éventail de cancers. Il s’agit essentiellement d’une forme entièrement nouvelle de chimiothérapie combinée qui peut être administrée en une seule injection et offrir potentiellement une plus grande efficacité avec une toxicité beaucoup plus faible que les traitements conventionnels utilisés aujourd’hui », a déclaré Don Ingber, MD, Ph.D., directeur fondateur du Wyss Institute. Ingber est également professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et du programme de biologie vasculaire du Boston Children’s Hospital, ainsi que professeur de bio-ingénierie à SEAS.

Les autres auteurs de l’article comprennent les membres de Wyss et de SEAS, Miguel Sobral, Bo Ri Seo, Ph.D., David Wu, DMD, et Catia Verbeke, Ph.D., et d’anciens membres Jun Yong Lee, Ph.D., qui est maintenant professeur adjoint à l’Université catholique de Corée, et Aileen Li, Ph.D., qui est maintenant boursière postdoctorale à l’Université de Californie à San Francisco.

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, la Wyss Technology Development Fellowship et la National Science Foundation.

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