Dans l’inflammation pulmonaire mortelle du COVID-19, découvrez un coupable dans la voie NFkB – ScienceDaily

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Des scientifiques du National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) de l’Université de Boston et du Center for Regenerative Medicine (CReM) ont uni leurs forces pour développer le modèle de recherche le plus pertinent possible pour comprendre comment le virus du coronavirus affecte les poumons, en concevant le poumon humain vivant cellules de cellules souches pour la tâche.

Leurs efforts ont fait un bond en avant dans notre compréhension de la façon dont les infections au COVID-19 déclenchent des niveaux mortels d’inflammation pulmonaire. Leur découverte d’une voie qui enflamme les poumons avec l’inflammation a lancé une recherche de nouvelles thérapies susceptibles de bloquer ce processus avant qu’il ne puisse décoller et devenir fatal.

Selon leurs nouvelles découvertes, publiées dans Cellule souche cellulaire, le problème commence peu de temps après que les sacs aériens dans les poumons sont infectés par le SRAS-CoV-2, lorsque le virus active l’une des voies biologiques du corps connues sous le nom de NFkB (le k se prononce “kappa”). Au fur et à mesure que cela se produit, le virus supprime également la capacité des poumons à appeler l’aide du système immunitaire pour combattre les envahisseurs viraux.

Lorsque le signal à l’aide disparaît enfin – plusieurs jours après l’infection – une armée de cellules immunitaires envahit le tissu pulmonaire, lourdement chargée de cellules infectées, mortes et mourantes et avec des niveaux non contrôlés d’inflammation déclenchés par l’activation précoce de NFkB. Les cellules immunitaires entrantes, en essayant de détruire toutes les cellules infectées sur leur chemin, ajoutent plus de carburant au feu. Chaque cellule infectée tuée par le virus ou par des cellules immunitaires qui tentent de contrecarrer la propagation virale fait pencher la balance de l’inflammation plus près de l’envoi des poumons et d’autres organes dans un échec total.

La découverte du rôle du NFkB dans cette cascade mortelle en fait une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies qui pourraient réduire son activité tôt après l’infection par le nouveau coronavirus. Un nouveau médicament pourrait aider à réduire l’inflammation avant qu’elle ne devienne incontrôlable et donner au corps le temps nécessaire pour recruter de l’aide auprès des cellules immunitaires avant que les conditions ne se détériorent trop. “Nous avons appris [NFkB] est la principale voie qui entraîne l’inflammation [in COVID-19 patients]», déclare l’un des auteurs correspondants de l’étude, Darrell Kotton, qui est directeur du CReM et pneumologue à l’hôpital universitaire de BU, Boston Medical Center (BMC).« Maintenant, le défi est de trouver des thérapies efficaces qui fonctionnent chez les patients qui sont développer un syndrome de détresse respiratoire aiguë [ARDS]”Kotton dit que la révélation sur le rôle du NFkB dans les infections graves à coronavirus est importante car les données ont été recueillies directement à partir de l’observation de cellules pulmonaires humaines infectées par le virus SRAS-CoV-2 vivant. C’est différent de la grande majorité des recherches sur les coronavirus écrites à ce jour, qui a été basée sur l’infection de types de cellules beaucoup plus couramment disponibles pour la recherche: les cellules rénales dérivées de singes verts africains Ces cellules rénales sont facilement cultivées et maintenues dans des boîtes de culture, mais ne représentent pas avec précision les cellules pulmonaires humaines.

«Vous en apprenez beaucoup plus sur la façon dont les êtres humains réagissent au virus et comment les médicaments peuvent agir sur eux lorsque vous infectez les cellules pulmonaires humaines, et non les cellules rénales de singes», dit Kotton.

Pour l’auteur co-correspondant de l’étude Elke Mühlberger, virologue au NEIDL qui travaille généralement avec certains des virus les plus mortels au monde, comme Ebola et Marburg, il était remarquable d’observer l’effet du virus SARS-CoV-2 sur les cellules pulmonaires humaines.

«C’était effrayant de voir les dommages causés par le virus à ces cellules», dit Mühlberger. “Cela perturbe le [membrane surrounding the cell nucleus], et provoque des changements significatifs dans les organites de la cellule, “qui sont les parties internes d’une cellule qui remplissent des fonctions essentielles.” Les cellules souffrent vraiment “, dit-elle, et même les virus Ebola ou Marburg n’ont pas autant d’impact sur la cellule interne. organites comme le fait le nouveau coronavirus, ajoute-t-elle.

«Je ne pense pas que les membres seniors de notre équipe de recherche et moi-même ayons jamais vécu quoi que ce soit de ce genre dans notre carrière», dit Kotton. Lui et l’auteur co-correspondant Andrew Wilson, également scientifique du CReM et pneumologue au BMC, ont évité de mettre les pieds dans leurs propres laboratoires du CReM afin de protéger leurs collègues des risques d’exposition aux coronavirus qu’ils subissent dans l’unité de soins intensifs de BMC.

Au BMC, Kotton et Wilson ont fréquemment vu des patients infectés par le coronavirus qui, malgré des symptômes légers de type rhume et se sentant en assez bonne santé pendant une semaine environ, s’écraseraient soudainement, nécessitant une intubation et une ventilation. «Nous avons vu ce processus se dérouler sous nos yeux. Il était si évident pour nous que nous essayions de garder les patients en vie après que les dommages à leurs poumons se soient déjà produits», dit Kotton.

Cela a alimenté leur intérêt à regarder ce qui se passe à l’intérieur des cellules de la poche d’air des poumons au début de l’infection à coronavirus.

«Nous avons dû jeter un coup d’œil sur ce que font les cellules lorsque la maladie se déclare pour la première fois, car après cela, il est probablement trop tard pour arrêter le processus, sauf pour aider à maintenir les patients en vie avec un ventilateur», explique Kotton. “Le premier jour où une cellule pulmonaire est infectée, que nous dit la cellule? Nous avons émis l’hypothèse que le délai pourrait être une fenêtre beaucoup plus efficace pour intervenir.” En regardant dans cette fenêtre, ils ont identifié NFkB comme le principal coupable.

Pour faire cette découverte, Adam Hume, co-auteur principal de l’étude et chercheur principal dans le laboratoire de Mühlberger, a effectué les infections SRAS-CoV-2 sur des modèles pulmonaires sophistiqués créés par des chercheurs de cellules souches dans les laboratoires CReM de Kotton et Wilson – Jessie Huang, Rhiannon Werder et Kristy Abo, également co-auteurs de l’étude. Leurs modèles de tissu pulmonaire humain – des structures tridimensionnelles de cellules pulmonaires, appelées «organoïdes pulmonaires» – sont issus de cellules souches humaines. Les organoïdes du CReM ont été utilisés par des chercheurs de l’UB et d’autres collaborateurs pour étudier une gamme de maladies pulmonaires chroniques et aiguës.

Pour la recherche sur les coronavirus, les scientifiques du CReM ont mis à profit leur expertise en organoïdes pour faire croître les cellules du sac aérien pulmonaire, le type de cellule qui tapisse l’intérieur des poumons. Les cellules du sac aérien sont généralement difficiles à cultiver et à maintenir en culture traditionnelle et difficiles à extraire directement des patients à des fins de recherche. C’est pourquoi de nombreux laboratoires s’appuient sur l’utilisation de types de cellules plus facilement disponibles, comme les cellules rénales de singes.

«Nos organoïdes, développés par notre faculté CReM, sont fabriqués à partir de cellules souches – ils ne sont pas identiques aux cellules vivantes et respirantes à l’intérieur de notre corps, mais ils en sont la chose la plus proche», dit Kotton.

L’équipe du CReM a ensuite placé les cellules du sac aérien humain dans un modèle expérimental qu’elle avait précédemment développé pour étudier les effets de la cigarette. Les cellules sont plaquées sur une membrane en maille; d’un côté, ils sont exposés à l’air, tout comme les cellules du sac d’air dans les poumons lorsque nous respirons. De l’autre côté de la membrane, les cellules sont alimentées par une concoction liquide qui imite les nutriments et les facteurs de croissance fournis par le réseau de vaisseaux sanguins des poumons.

À partir de là, l’équipe NEIDL est intervenue pour infecter le modèle pulmonaire. Hume a ajouté des gouttelettes de coronavirus vivant au-dessus des cellules pulmonaires, les infectant du côté air de la membrane, de la même manière que le virus infecte les cellules tapissant l’intérieur des poumons lorsque de l’air contenant le virus est respiré dans le corps. Lui et Mühlberger ont mené ces expériences dans l’un des laboratoires de biosécurité de niveau 4 du NEIDL (BSL-4), le plus haut niveau possible de confinement de biosécurité utilisé pour les agents infectieux qui présentent un risque particulièrement élevé pour l’homme.

Sur la base des expériences impliquant le rôle du NKfB dans les cas graves de coronavirus, les chercheurs du CReM et du NEIDL collaborent désormais avec des chercheurs de BU et au-delà qui disposent de bibliothèques de médicaments et de nouveaux composés chimiques. Ensemble, les collaborateurs prévoient de rechercher des agents thérapeutiques potentiels qui pourraient empêcher le train de l’inflammation de quitter la gare.

En utilisant le modèle pulmonaire CReM du NEIDL, les chercheurs ont confirmé que les médicaments existants, le remdesivir et le camostat, sont efficaces dans la lutte contre le virus, bien que ni l’un ni l’autre ne soit une solution parfaite pour contrôler l’inflammation déclenchée par le NFkB.

Le remdesivir, un antiviral à large usage, a déjà été utilisé en clinique chez les patients atteints de coronavirus. Le camostat, un médicament antiviral et anticancéreux parfois utilisé pour traiter la pancréatite, a déjà été testé dans un type de cellule trouvé plus haut dans les poumons, dans les voies respiratoires, et s’est avéré efficace. Les expériences de l’équipe BU confirmant que cela fonctionne également pour traiter l’infection à coronavirus dans les cellules du sac aérien des poumons, Kotton affirme que le camostat est un bon candidat pour les essais cliniques.

“C’était merveilleux d’être enfin en attaque plutôt qu’en défense, comme nous l’étions tôt en avril et mai”, a déclaré Wilson. Au BMC, se souvient-il lors de la flambée printanière des cas de coronavirus: «Il y a eu une période pendant laquelle les annonces de frais généraux, appelant les équipes de code pour aider un patient se débrouillant mal, se déclenchaient au moins une fois par heure. C’était vraiment, vraiment intense. . “

Alors que les patients luttaient pour survivre, Wilson dit que lui et d’autres cliniciens avaient l’impression qu’il y avait relativement peu de choses à offrir en termes de thérapies spécifiques pour le coronavirus. «C’était tellement difficile – vous voulez tellement faire quelque chose pour aider quelqu’un à aller mieux», dit-il.

Maintenant, démêlant le fonctionnement du virus grâce à la recherche, il a le sentiment qu’il y a eu un changement d’état d’esprit important.

«Comment pouvons-nous attaquer ce virus? Les cellules que nous utilisons dans ces expériences sont le type de cellule le plus affecté chez les patients malades, les patients dont nous soignons qui ont développé le SDRA», dit Wilson. “Il est vraiment important de faire des recherches sur le bon type de cellule. Cela nous indique comment le virus fonctionne et quelles parties des mécanismes immunitaires normaux du corps ne fonctionnent pas comme ils sont censés le faire.”

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